Роль простагландина D2 в облысении по мужскому типу

Опубликовано Сен 27, 2012 в Новости

Пользуясь тем фактом, что наиболее частая форма облысения — андрогенетическая алопеция — связана с повышенным фоном «главного» мужского полового гормона тестостерона, мужчины часто лысину преподносят как статусный признак, не скрывая или даже подчеркивая ее. Механизм такого облысения оставался не ясен до тех пор, пока американские дерматологи не сравнили лысые участки скальпа с теми, которые еще не успели лишиться своего украшения. Молекулярная диагностика показала, что в лысине повышена активность фермента простагландин-D2-синтазы и уровень самого простагландина D2 вместе с некоторыми его производными. Исследователи продемонстрировали, что это вещество ингибирует рост волос, воздействуя на рецептор GPR44. Это открытие позволит лечить облысение, воздействуя на данный молекулярный путь передачи сигнала.

Статистика говорит нам, что к 70 годам до 80% мужчин европеоидной расы сталкиваются с облысением по мужскому типу, или с андрогенетической алопецией. Древнегреческий мужской корень ανδρεια встречается здесь неспроста, потому что такой тип облысения связан с повышенным фоном тестостерона — мужского полового гормона. Что, впрочем, не избавляет от андрогенетической алопеции женщин, у которых эта напасть проявляется хоть и не столь часто и отчетливо, но доставляет гораздо больше расстройств в эстетическом смысле.

Стандартные подходы лечения облысения включают использование финастерида — вещества, ингибирующего фермент, превращающий тестостерон в его более активную форму дигидротестостерон, — и банальную пересадку волос на лысину из места, где они еще растут в изобилии. Проблема в том, что эти меры не устраняют причины алопеции, а значит, являются временными и, в конечном счете, неэффективными.

Алопеция характерна тем, что крупные волосяные фолликулы, из которых растут длинные и толстые волосы, образующие прическу человека, мельчают и становятся способны произвести лишь тоненькие волоски, не придающие шевелюре особой эффектности. Есть еще один важный момент — меняется цикл роста волоса: длительность активной фазы (анагена) падает, а длительность фазы покоя, когда волос не растет (телогена), — увеличивается. В результате время, отведенное на рост волоса, сокращается с примерно нескольких лет (в норме) до недель или даже дней (при облысении). Гистологические исследования показывают, что, хотя число стволовых клеток, из которых развиваются волосяные фолликулы, остается неизменным, число активных предшественников сильно сокращается*. Это обозначает, что в лысеющем скальпе либо отсутствует какой-то необходимый активатор процесса роста волос, либо же присутствует вещество, активно ингибирующее этот рост.

* — «Биомолекула» уже рассказывала о тонкостях межклеточных взаимодействий, определяющих нормальный рост волос: «Новые подробности из жизни волосяного фолликула» [1].

Дерматологи из США применили современные молекулярные методы, чтобы идентифицировать различия в лысеющем и пока еще «держащемся» скальпе одних и тех же людей [2]. Для этого они изучали дифференциальную экспрессию (активность) генов и обнаружили, что в коже лысины активность гена, кодирующего фермент простагландин-D2-синтазу, выше, чем в «нормальном» скальпе, а равно выше и концентрация самого этого фермента, а, следовательно, и простагландина D2 (ПГ-D2).

Простагландины — группа липидных физиологически активных веществ, образующихся в организме в результате метаболизма незаменимых жирных кислот (таких как арахидоновая). Строго говоря, они являются гормонами, но классифицируются отдельно как медиаторы многих физиологических процессов (таких как воспаление, терморегуляция, мышечный тонус или боль).

Термин «простагландин» происходит от латинского названия предстательной железы (glandula prostatica), поскольку именно оттуда (а точнее, из семенной жидкости) в 1935 г. было выделено это вещество шведским физиологом Ульфом фон Ойлером. За исследование простагландинов он и шведские биохимики Суне Бергстрём и Бенгт Самуэльсон получили в 1982 Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Строго говоря, используемая для этого эксперимента технология микрочипов выявила различия в активности не одного, а целых 250 генов: например, в «волосатой» коже увеличена активность генов, кодирующих кератины (основные структурные белки волос), а в лысой — почему-то генов гемоглобинов (рис. 1). Из сводки по функциям этих 250 генов (Gene Ontology) следует, что в нормальном скальпе активнее работают гены, отвечающие за морфогенез и развитие тканей и органов, а в лысом — гены иммунного ответа.

Рисунок 1. Изучение активности генов в лысом и «нормальном» скальпе. Сверху: Для 169 генов, активнее экспрессирующихся в нормальном (Н) скальпе по сравнению с лысым (Л) [слева], и для 81 гена, где активность меняется наоборот [справа], изменение активности показано в виде прямых линий, наклон которых пропорционален изменению активности. Исследование было проведено на пяти индивидах с алопецией (A—E), для которых сравнивали облысевший и нормальный скальп. Снизу слева:Кластеризация 250 генов, меняющих свою активность в лысом по сравнению с нормальным скальпом.Снизу справа: схема биосинтеза ПГ-D₂, ПГ-E₂ и 15-деоксипростагландина J₂ (15-dPGJ₂) из арахидоновой кислоты. Ферменты биосинтеза указаны рядом со стрелками; 15-dPGJ₂ получается из ПГ-D₂ неферментативно. ПГ-D₂ связывается с двумя рецепторами (DP-1 и DP-2), а его производное 15-dPGJ₂ — только с DP-2.

Одновременно с увеличением концентрации ПГ-D2 росла и концентрация простагландина 15-dPGJ2, что не удивительно, учитывая, что второй образуется из первого естественным путем. Интереснее другое: уровень простагландина E2 (синтезируемого своим ферментом)снижался в той же мере, в какой рос уровень ПГ-D2. Подобный антагонизм известен среди простагландинов, и можно даже высказать предположение, что в случае роста волос важен именно баланс ПГ-D2/E2, а не концентрация каждого из них по отдельности. Кстати, это позволяет объяснить также, почему аспирин, неселективно ингибирующий биосинтез простагландинов, не оказывает влияния на рост волос: снижая их общий уровень, он не меняет баланса.

Дело о лысых мышах.

Чтобы более детально исследовать роль ПГ-D2 в цикле роста волоса, ученые проводили эксперименты на депилированных мышах. Такая экзотическая постановка эксперимента объясняется тем, что процедура депиляции позволяет «сбросить» цикл роста для всех волосяных фолликулов «в ноль» и наблюдать за процессом роста волос уже синхронно, когда в каждом фолликуле происходит примерно одно и то же. Обрив мышей наголо, исследователи в течение нескольких десятков последующих дней, пока волосы отрастали, контролировали содержание в коже мышей матричной РНК простагландинсинтазы, содержание самого этого белка и уровень ПГ-D2 (а также ряд других маркеров). Удалось установить, что синтез мРНК (а значит, активность гена) простагландинсинтазы стремительно поднимался в самом конце анагена (фазы активного роста волоса), а начало телогена (периода покоя) отмечалось уже достаточным количеством фермента и простагландина D2. Получается, ПГ-D2 предвещает старение и деградацию волосяного фолликула. Таким образом регулируется нормальный цикл роста волоса.

Но бритыми мышами дело не ограничилось — работа пошла на мутантной линии грызунов K14-Ptgs2, применяющейся в основном в раковых исследованиях и интересной в данном случае тем, что активность фермента циклооксигеназы-2 в них повышена, а значит и общий уровень простагландинов тоже (см. схему на рис. 1, справа внизу). И действительно: содержание ПГ-D2 у таких мышей в коже было повышено, и они… лысели, что прекрасно заметно при сравнении с нормальными мышами (рис. 2).

Рецептор простагландина.

Исследователи напрямую проиллюстрировали, что ПГ-D2 и его производное 15-dPGJ2 ингибируют рост волос, втирая эти вещества в кожу и измеряя динамику роста. Аналогичные эксперименты были проведены и на культуре кожи, перенесенной в чашку Петри. Но и этого мало.

Чтобы точно установить молекулярный путь, по которому организм воспринимает «сигнал лысеть», передаваемый этими простагландинами, дерматологи использовали трансгенную линию мышей, лишенных с помощью технологии генетического нокаута [3] гена рецептора GPR44 (DP-2), одного из двух, в принципе реагирующих на простагландины. У таких животных в эксперименте с местным применением ПГ-D2 рост волос не замедлялся, из чего было сделано заключение, что это именно G-белоксопряженный рецептор GPR44 участвует в развитии алопеции и, значит, может стать мишенью лечения облысения.

Источник: http://biomolecula.ru/content/1101